| Nama Klasifikasi | Berat Molekul Rendah | Berat Molekul Sedang | Berat Molekul Tinggi |
|---|---|---|---|
| Berat Molekul |
|
|
|
| Contoh |
|
|
|
| Metode Manufaktur Utama |
|
|
|
API Molekul Besar terutama mencakup API kultur mikroba dan API kultur sel hewan. API ini diproduksi dengan menggabungkan berbagai teknik seperti rekombinasi genetik, perbankan sel, kultur sel, ekstraksi, dan pemurnian untuk menghasilkan komponen protein aktif. Contohnya termasuk antibodi, enzim, hormon, dan interferon. Diharapkan bahwa API ini akan mengatasi kebutuhan medis yang belum terpenuhi, yang sulit diatasi dengan obat-obatan molekul kecil. Karena API ini melibatkan penanganan organisme dan protein biologis, memastikan sterilitas fasilitas manufaktur dan mengelola aspek biologis kondisi lingkungan adalah hal yang penting.
Jenis dan Karakteristik API Molekul Besar
Bahan yang Digunakan dalam Farmasi Molekul Besar (Biologis) dan Farmasi Utama
| Bahan | Farmasi Utama | ||
|---|---|---|---|
| Sel Inang | Sel Hewan | CHO, SP2/0, NS0, Human Cells (HT1080, HEK), dll. |
|
| Mikroorganisme | E. coli |
|
|
| Enzim |
|
||
| Sel Serangga |
|
||
| Sel Tanaman | Beras, Tembakau, Wortel |
|
|
| Sel Sumber | Hewan |
|
|
| Tanaman |
|
||
| Plasma |
|
||
API Kultur Mikroba
Kultur mikroba dapat dibagi menjadi kultur yang menggunakan mikroorganisme alami dan kultur yang menggunakan mikroorganisme hasil rekayasa genetika. Kultur yang terakhir melibatkan rekayasa mikroorganisme seperti E. coli dan ragi untuk menggabungkan gen yang mengkode zat yang diinginkan (API) dan kemudian memproduksi (mengekspresikan) zat tersebut dalam mikroorganisme, diikuti dengan pemurnian. Penanganan mikroorganisme hasil rekayasa genetika tunduk pada Protokol Cartagena tentang Keamanan Hayati. Meskipun mikroorganisme relatif mudah ditangani dan dikultur massal, sulit untuk mengekspresikan zat yang diinginkan dalam bentuk aktif. Dengan demikian, mereka lebih cocok untuk memproduksi protein kecil dan berstruktur sederhana.
API Kultur Sel Hewan
Mirip dengan API kultur mikroba, API kultur sel hewan menggunakan teknologi DNA rekombinan. API ini diproduksi dengan mengekspresikan zat terapeutik dalam sel hewan inang seperti sel CHO atau sel COS, diikuti dengan pemurnian. Metode ini cocok untuk memproduksi protein dengan berat molekul tinggi dengan struktur kompleks, termasuk yang mengalami glikosilasi. Meskipun sel hewan lebih sulit ditangani dan kulturnya memerlukan kontrol tingkat lanjut, zat yang dihasilkan dapat sangat mirip dengan bentuk aktif alaminya, termasuk struktur tersier dan glikosilasi. Dibandingkan dengan kultur mikroba, produksi satu batch biasanya membutuhkan waktu lebih lama dan memerlukan media kultur dan resin kromatografi yang mahal untuk pemurnian.
Vaksin
Vaksin adalah formulasi yang dirancang untuk menciptakan kekebalan terhadap patogen dalam tubuh. Produksinya dibatasi pada lembaga yang ditunjuk pemerintah, dan harus lulus inspeksi nasional sebelum dirilis. Secara umum ada dua jenis vaksin: vaksin hidup dan vaksin yang tidak aktif. Vaksin yang tidak aktif lebih aman tetapi kurang efektif daripada vaksin hidup, dan dengan demikian, adjuvan sering ditambahkan untuk meningkatkan kemanjurannya.
Produk Darah
Produk darah adalah farmasi yang memanfaatkan komponen aktif yang berasal dari darah manusia dan terdiri dari produk transfusi darah dan produk yang berasal dari plasma. Produk transfusi darah meliputi darah utuh atau komponen yang dipisahkan seperti sel darah merah, trombosit, dan plasma. Produk turunan plasma diproduksi dengan memisahkan dan memurnikan protein dalam plasma dan meliputi sediaan albumin, sediaan imunoglobulin, faktor pembekuan darah, dan pengobatan penyakit langka. Semua bahan darah mentah dikumpulkan dari sumbangan dan didistribusikan ke tiga produsen dalam negeri melalui Palang Merah Jepang. Kecuali imunoglobulin, produk turunan plasma lainnya memiliki alternatif yang diproduksi melalui kultur dan metode lain, dan perlu mempertimbangkan efisiensi produksi dengan keseimbangan pasokan darah mentah dan permintaan produk darah.
API Berasal dari Hewan
API turunan hewan, tidak termasuk yang tercakup dalam “API Kultur Sel Hewan” dan “Produk Darah,” adalah zat yang sulit diproduksi menggunakan sintesis kimia atau rekayasa genetika. Mereka terutama diekstraksi dan dimurnikan dari organ (seperti usus halus, pankreas, plasenta) sapi dan babi, dengan heparin sebagai contoh yang terkenal. Memastikan keamanan bahan mentah sangat penting untuk API turunan hewan, dan catatan kondisi pembiakan dan penyembelihan hewan sumber harus dipelihara dengan baik. Tindakan pencegahan terhadap penyakit prion seperti Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) sangatlah penting.
Farmasi Berbasis Tanaman
Farmasi ini menggunakan komponen kimia yang ditemukan dalam tanaman dan mencakup obat-obatan herbal dan obat-obatan tradisional Tiongkok, yang telah digunakan sejak zaman kuno. Contoh yang terkenal termasuk obat penghilang rasa sakit morfin yang berasal dari bunga poppy dan aspirin dari pohon willow. Obat-obatan tradisional Tiongkok digunakan dalam kombinasi beberapa obat herbal (formulasi) yang diresepkan. Metode manufaktur umum meliputi pemilihan bagian yang mengandung bahan aktif, pengeringan, penggilingan, ekstraksi, pemekatan, pemurnian, dan pencampuran berbagai proses.
Fasilitas Manufaktur API Molekul Besar (Biofarmaka): Poin-Poin Utama untuk Konstruksi
Perencanaan Fasilitas Manufaktur
Fasilitas manufaktur farmasi molekul besar terdiri dari area untuk operasi rekombinasi genetik dan konstruksi bank sel induk, area kultur dan pemurnian, serta area formulasi. Setiap area harus menjaga lingkungan yang bersih untuk mencegah kontaminasi seluler. Fasilitas juga harus memperhatikan manajemen pakaian personel, pintu masuk dan keluar, penanganan material, dan zat berbahaya. Di dalam area manufaktur, peralatan seperti bangku bersih, lemari pengaman, inkubator, sentrifus, perangkat kultur sel, wadah penyimpanan nitrogen cair, dan peralatan sterilisasi harus dipasang.
Peningkatan Skala
Seiring perkembangan dari penemuan obat ke uji klinis dan komersialisasi, peningkatan skala beralih dari gelas kimia ke bangku (kadang-kadang secara kolektif disebut sebagai kilo lab), ke uji coba, peluncuran, dan akhirnya ke skala komersial. Memastikan mutu produk dan efisiensi produksi selama proses peningkatan skala ini sangat penting. Peningkatan skala dari skala laboratorium ke skala produksi tidak diselesaikan hanya dengan meningkatkan volume atau waktu dalam reaktor. Meskipun ada pendekatan dasar untuk pengaturan parameter dan rumus perhitungan, hasil yang diharapkan sering kali tidak tercapai. Oleh karena itu, uji coba dan kesalahan dalam eksperimen peningkatan skala (pengembangan proses) diperlukan. Meskipun hal ini umum untuk API molekul kecil yang diproduksi melalui sintesis kimia dan API molekul besar yang melibatkan kultur sel, hal ini lebih rumit untuk yang terakhir. Setelah evaluasi di pabrik percontohan, peralatan untuk produksi komersial dibangun, dan harus mencerminkan persyaratan dari pengembangan proses secara memadai.
Jadwal Operasional
Untuk API yang dikultur, proses manufaktur secara umum dibagi menjadi proses kultur (hulu) dan pemurnian (hilir). Proses kultur beroperasi selama beberapa hari hingga sekitar satu bulan dalam satu perangkat (bioreaktor), sedangkan proses pemurnian biasanya mengoperasikan setiap perangkat selama satu hari. Untuk meningkatkan efisiensi operasional dan menghindari spesifikasi desain yang berlebihan, proses kultur biasanya melibatkan beberapa sistem untuk setiap sistem pemurnian. Desain dan operasi peralatan yang optimal memerlukan jadwal operasional yang mencakup waktu untuk regenerasi dan penyeimbangan kolom dan C/SIP.
C/SIP
Sistem Bersihkan di Tempat (CIP) dan Sterilisasi di Tempat (SIP) membersihkan dan mensterilkan peralatan produksi tanpa pembongkaran atau pemindahan. CIP menggunakan air atau larutan pembersih yang mengandung asam, basa, atau surfaktan untuk membersihkan permukaan bagian dalam peralatan dan pipa. Sangat penting bahwa larutan pembersih dan air bilas disemprotkan ke semua permukaan dan residu dihilangkan menggunakan bola semprot. Pembersihan pipa internal memastikan kinerja pembersihan yang terjaga dengan mengamankan laju aliran dan menghilangkan ruang mati. SIP mensterilkan bagian dalam dan pipa peralatan dengan memanaskan sistem menggunakan uap jenuh (uap murni) yang berasal dari air murni. Meskipun C/SIP menawarkan pembersihan dan sterilisasi yang dapat direproduksi dibandingkan dengan pembongkaran peralatan, hal itu mempersulit sistem dan meningkatkan biaya awal.
Teknologi Sekali Pakai
Karena persyaratan kebersihan dan sterilisasi yang tinggi dalam biofarmasi dan vaksin, teknologi sekali pakai, yang menghindari perlunya pembersihan dan sterilisasi, efektif untuk produksi tahap awal dan produksi multiproduk. Teknologi sekali pakai, mulai dari peralatan pencampur sederhana hingga perangkat kultur dan pengaduk, tersedia secara luas. Komponen sekali pakai, seperti komponen untuk kultur, pemurnian, penyesuaian medium, penyesuaian pH, inaktivasi, filtrasi, dan konektor, dapat digabungkan untuk proses yang sepenuhnya otomatis. Namun, diperlukan ruang penyimpanan yang lebih besar. Penilaian risiko menyeluruh terhadap sterilitas, ekstraksi, integritas, dan metode koneksi antarproses dari peralatan sekali pakai harus dilakukan. Meskipun demikian, hal ini menyederhanakan dan membuat konstruksi peralatan produksi lebih fleksibel dengan menghilangkan peralatan yang terkait dengan pembersihan dan sterilisasi.
Produksi Berkelanjutan
Produksi berkelanjutan API biologis melibatkan kultur berkelanjutan (kultur perfusi) dengan pemberian medium dan pemanenan cairan kultur yang berkelanjutan, bersama dengan pemurnian berkelanjutan menggunakan beberapa kolom skala kecil yang melakukan pemuatan, pencucian, dan pemulihan secara bersamaan. Produksi berkelanjutan menjanjikan waktu pengembangan yang lebih singkat karena penghapusan peningkatan skala, miniaturisasi peralatan, dan pengurangan ruang fasilitas. Badan pengatur seperti ICH dan lainnya mempromosikan penerapannya. Namun, dibandingkan dengan produksi bets, pertimbangan untuk strategi pengendalian (State of Control) dan definisi lot diperlukan.
Keunggulan CM Plus
①Keahlian Teknik + Metode MK
Metode MK adalah sistem manajemen proyek yang memadukan perspektif klien dengan desainer untuk mengoperasikan dan mengelola proyek secara transparan, memastikan keberhasilan dari aspek QCD (Mutu, Biaya, Pengiriman) + EHS (Lingkungan, Kesehatan, Keselamatan). Para profesional, termasuk Manajer Konstruksi yang memiliki spesialisasi dalam manajemen, bekerja atas nama klien.
Di CM Plus, kami melakukan keahlian teknik (desain) secara internal. Kami memiliki ahli teknik yang berpengalaman dalam proses manufaktur, peralatan dan fasilitas, konstruksi, dan fasilitas pendukung manufaktur (seperti sistem kelistrikan, HVAC, dan utilitas). Hal ini memungkinkan kami untuk mengawasi seluruh fasilitas dari tahap perencanaan awal, sehingga memungkinkan pembangunan fasilitas tata letak yang terintegrasi dan kohesif.
②Koordinasi Komprehensif Peralatan Produksi dan Fasilitas Bangunan
Dengan fokus pada perancangan dari perspektif proses produksi, kami mengeksekusi perancangan yang dimulai dari aspek internal seperti membangun jalur peralatan produksi, tata letak, dan alur/logistik internal, yang mengarah pada penciptaan pabrik API (Bahan Baku Aktif Obat) yang selaras dengan sistem produksi. Perencanaan kami juga mencakup aspek-aspek tak berwujud dari sistem produksi.
Tim kami terdiri dari manajer proyek dan ahli teknik profesional yang berpengalaman dalam pembangunan pabrik di berbagai bidang. Hal ini memungkinkan kami untuk mengelola jadwal proyek secara menyeluruh, tidak hanya mencakup pembangunan dan fasilitas pendukung produksi tetapi juga memberikan dukungan untuk pengadaan, manajemen produksi, dan koordinasi rencana pengiriman peralatan produksi.
Layanan yang disediakan oleh CM Plus
Konsep Bisnis
Pada tahap awal perencanaan bisnis dan investasi Anda, kami melakukan survei tentang status terkini fasilitas produksi dan logistik, mengidentifikasi area yang perlu ditingkatkan, menjajaki konsep masa depan, dan mengoptimalkan peralatan. Kami menghitung biaya investasi, memeriksa efektivitas biaya, mempertimbangkan BCP (Perencanaan Kelangsungan Bisnis), dan kepatuhan SDG (Tujuan Pembangunan Berkelanjutan)—semuanya disesuaikan untuk memenuhi kebutuhan Anda. Kami juga membuat konsep dasar untuk fasilitas produksi dan logistik, termasuk diagram aliran proses, diagram aliran mekanis, keseimbangan material, tata letak dasar, daftar peralatan utama, rencana otomatisasi, rencana penghematan energi, rencana operasi fasilitas, dan rencana kepegawaian, sehingga memvisualisasikan citra investasi.
Perencanaan Dasar
Dalam perencanaan dasar (desain konseptual), kami memahami isi rencana bisnis dan investasi, menganalisis dan mengatur persyaratan fasilitas, dan mendokumentasikannya sebagai Ringkasan Persyaratan Pengguna (URB). Berdasarkan isi URB, kami juga menghitung perkiraan biaya proyek dan mempertimbangkan rencana pelaksanaan proyek secara keseluruhan, yang semuanya disesuaikan untuk memenuhi kebutuhan pelanggan.
Desain Dasar
Selama fase desain dasar, kami menyelesaikan rincian URB, mempertimbangkan fasilitas dan peralatan yang diperlukan, serta menyusun spesifikasi dan pengaturan untuk peralatan produksi dan logistik, bangunan, dan utilitas. Khususnya, untuk desain proses, kami membuat PFD (Diagram Alir Proses), P&ID (Diagram Perpipaan dan Instrumentasi), lembar data, jadwal waktu (OTS), spesifikasi peralatan, dan dokumen desain dasar lainnya. Kami juga mengatur standar regulasi, aplikasi pemerintah, dan kondisi lingkungan yang terkait dengan desain dan konstruksi fasilitas, mendukung pengaturan jadwal induk proyek dan rencana pelaksanaan keseluruhan, serta menyiapkan dan mendukung koordinasi awal dengan otoritas terkait, pemasok listrik, dan utilitas.
Permintaan Penawaran
Selama tahap pemilihan produsen peralatan dan perusahaan konstruksi, kami mendukung konfirmasi sistem pelaksanaan proyek konstruksi yang optimal dengan memeriksa pembagian pesanan dan mempertimbangkan pesanan terpisah atau sekaligus sesuai dengan rencana pelaksanaan proyek secara keseluruhan. Kami juga melakukan pemilihan tujuan penawaran, pembuatan dokumen permintaan, dan evaluasi serta pertimbangan penawaran—sesuai dengan kebutuhan pelanggan.
Detail Desain dan Manajemen Manufaktur
Pada fase desain terperinci dan manufaktur, kami mengawasi manajemen desain untuk memastikan bahwa kantor desain, perusahaan konstruksi, dan produsen peralatan mencerminkan URB, dokumen desain dasar, dan standar peraturan terkait dalam desain mereka dan berjalan sesuai jadwal.
Tahap Konstruksi dan Instalasi
Selama fase pelaksanaan konstruksi dan manufaktur peralatan, kami mengawasi untuk memastikan bahwa produsen peralatan dan perusahaan konstruksi mencerminkan URB, dokumen desain dasar, dan standar regulasi terkait dalam aktivitas manufaktur dan konstruksi mereka. Dalam kasus pekerjaan CM (Manajemen Konstruksi), kami juga mengonfirmasi kemajuan jadwal keseluruhan, mengelola koordinasi antara produsen peralatan dan kontraktor konstruksi, serta mengendalikan biaya proyek keseluruhan—yang disesuaikan dengan kebutuhan pelanggan.
Komisioning
Untuk mencapai pelaksanaan kualifikasi yang efisien dan berkualitas tinggi, kami mendukung pembuatan rencana induk validasi dan penilaian risiko sejak tahap perencanaan. Kami menyiapkan protokol untuk melaksanakan kualifikasi (DQ, IQ, OQ, PQ) dan menyediakan layanan yang mendukung tahap pelaksanaan untuk memenuhi kebutuhan pelanggan, sehingga mengurangi beban mereka.
Operasi Fasilitas
Proyek terkait
Informasi Berguna
Silakan rujuk ke artikel yang terkait dengan bahan baku aktif obat dan molekul sedang di situs penyebaran informasi kami, “GMP Platform”.
“Cara Membangun Pabrik Farmasi: Edisi Khusus”
(Hanya dalam bahasa Jepang)
